La Corea de Huntington

Las enfermedades genéticas producidas por mutación en los genes se presentan con una frecuencia muy baja(4), sin embargo son responsables de padecimientos hereditarios que usualmente afectan considerablemente la calidad de vida de los pacientes. También tienen una repercusión considerable a nivel familiar, no solo por el nivel discapacitante, sino por la angustia que conlleva transmitirla a las siguientes generaciones.

La Corea o Enfermedad de Huntington (HD), conocida también como el Mal de San Vito, es un ejemplo de estas patologías hereditarias. Fue reconocida en 1872 por el médico norteamericano George Summer Huntington(4,5,8), basado en un estudio realizado a una madre y su hija que presentaban movimientos coreicos, deterioro mental progresivo y tendencias suicidas(4). La Enfermedad de Huntington no es la única corea hereditaria que existe(8), por lo que la única manera de hacer un diagnóstico definitivo es mediante un cariotipo.

Paciente con la Enfermedad de Huntington
Tomado de youtube.com
http://www.youtube.com/watch?v=OveGZdZ_sVs

La prevalencia está estimada entre 5 y 10 personas afectadas por cada 100,000 habitantes, entre poblaciones de EuropaOccidental y descendientes(10). No hay suficientes datos que permitan calcular la incidencia en Costa Rica(10), sin embargo, sí se han realizado estudios que han permitido confirmar ciertas características hereditarias de la enfermedad(10). Para el año 2007, se había hecho análisis de 38 costarricenses pertenecientes a 4 familias diferentes. De estos individuos, 7 tenían diagnóstico clínico de HD y 18 presentaban la mutación característica de Huntingtons(10).

Etiología

Las enfermedades genéticas se producen por mutaciones que pueden ocurrir a nivel del genoma, del cromosoma o de los genes(4). Son el resultado de imperfecciones que se producen por azar en el proceso de replicación de ADN o por efecto de agentes físicos o químicos(6). La mutación a nivel de genes se presenta con una frecuencia muy baja(4), sin embargo, existen casos en los cuales la lesión en los genes no es resuelta y por lo tanto se transmite a la siguiente generación.

El mecanismo mutacional responsable de la Enfermedad de Huntington se conoce como expansión de trinucleótidos repetidos(4). Existen evidencias de que se origina a lo largo de las divisiones mitóticas de las células germinales(4) (gametos). La mutación es inestable(4,6), lo que significa que el tamaño de la secuencia repetida varia cuando las células se dividen(10).

En el caso particular de Huntington, el trinucleótido CAG (Citosina-Adenina-Guanina)(4,10) se repite más de 36 veces en un gen denominado HD10 o IT15. Este gen se encuentra localizado en el brazo corto del cromosoma 4 (4p16.3) y es el responsable de producir una proteína llamada huntingtin (htt) (4,10). La función es aún desconocida(4), sin embargo se expresa altamente en el cerebro, fundamentalmente en el citoplasma (4,10). El mecanismo que provoca la expansión y la vía que lleva a la neurodegeneración es uno de los muchos aspectos de la proteína htt que no han sido explicados hasta el momento(4,10).

Figura #1
Esquema con la localización del gen HD
Tomado de Genetics Home Reference
http://ghr.nlm.nih.gov/gene=htt

La proteína htt mutada es completamente dominante(4) y dado que el cromosoma afectado pertenece a los autosomas (cromosomas no sexuales), se dice que esta enfermedad presenta un patrón de herencia autosómico dominante(4,6,10).

Todos los individuos que hereden el alelo mutado eventualmente desarrollarán la enfermedad, a menos que mueran de otras causas antes del inicio de los síntomas(10).

El número de repeticiones influye en el grado de degeneración neuronal y en la edad en que los síntomas empiezan a manifestarse. Un individuo normal tiene entre 6 y 36 repeticiones(4,10). Mientras mayor sea el número de repeticiones, mayor será el grado de lesión que se observa en el cuerpo estriado(4).

La edad de inicio es inversamente proporcional al número de repeticiones de CAG (4,10). Mientras más repeticiones de la cadena de trinucleótidos estén presentes, la edad de inicio será menor. Este patrón fue confirmado en el estudio hecho en Costa Rica (10).

Las expansiones entre 40 y 50 repeticiones de CAG son vistas con frecuencia en personas que presentan síntomas entre los 30 y 50 años. El HD juvenil se asocia con casos que sobrepasan las 70 repeticiones(10). Desgraciadamente, el conocimiento actual de la Enfermedad de Huntington aún no permite predecir con exactitud el momento en que los síntomas van a aparecer(10).

Otro patrón que actualmente se estudia es la relación entre el progenitor que hereda el gen mutado y la cantidad de repeticiones del trinucleótido CAG. Cuando la transmisión es vía materna, el alelo es de igual o menor tamaño (menos repeticiones). Cuando la transmisión es paterna, la mutación en el hijo o hija tiende a ser de mayor tamaño (más repeticiones) (4,10).

La detección de los portadores de la enfermedad en fases presintomáticas es ahora posible gracias a las técnicas de biología molecular(4). Aunque existen ciertos problemas legales y éticos en el uso del consejo genético en estos casos, se debe tener en cuenta que permite a los padres calcular la probabilidad de tener un hijo o hija que va a desarrollar HD.

Anatomía Patológica

A pesar que la proteína mutada se encuentra en muchos lugares a lo largo del Sistema Nervioso Centra(l,4), la neurodegeneración aparece específicamente en el Cuerpo Estriado (1,4,5,8,10) y en la corteza cerebra(l,4,10,11). La razón por la cual las lesiones se concentran en estas áreas es desconocido (4).

El Cuerpo Estriado es parte de los Ganglios Basales, que son un grupo de núcleos de masa gris interconectados que participan en funciones motoras y no motoras(1). Se encuentran en la profundidad de la sustancia blanca de cada hemisferio cerebral. Algunos textos se refieren a ellos como Núcleos Basales, sin embargo ese término no es utilizado por la mayoría de los neurocientíficos(9).

Los Ganglios Basales están asociados principalmente con el inicio y fin de los movimientos voluntarios e involuntarios(9), así como el control de los ajustes requeridos por los mismos(11).
La función no motora de los Ganglios Basales se relaciona con procesos cognitivos y la emoción (1). Las lesiones en estos núcleos producen alteraciones del movimiento tales como coreas, atetosis, balismos, distonias y tics. Nótese la diferencia respecto a las lesiones en la corteza cerebral que usualmente provocan pérdida total de movimiento(1).

El Cuerpo Estriado está formado por tres núcleos llamados: Caudado, el Putamen y el Globo Pálido(1,9).

Figura #2
Esquema con la localización de los Ganglios Basales
Tomado de imbiomed
http://www.imbiomed.com.mx

El Núcleo Caudado es una estructura en forma de C que se encuentra superior al tálamo. Tiene tres porciones: cabeza, cuerpo y cola(1). La Cabeza del Núcleo Caudado se encuentra en contacto con una de las paredes del ventrículo lateral.

Está asociado con el Sistema Límbico(9), especialmente su parte anterior. Por esta razón se dice que tiene relación con emociones tales como ira, placer, docilidad y afecto(9). Algunos estudios indican que la actividad de las neuronas en este núcleo se puede apreciar antes de los movimientos oculares(9) y que está asociado también con procesos cognocitivos(11).

El Putamen y el Globo Pálido se encuentran laterales al tálamo y separados del mismo por la cápsula interna. El Putamen se encuentra más cerca de la corteza cerebral mientras que el Globo Pálido se encuentra más profundo. La actividad de las neuronas del Putamen precede a los movimientos corporales(9), especialmente brazo, pierna y cara. El Globo Pálido participa en la regulación del tono muscular de ciertos movimientos. Estos dos ganglios forman una estructura que se conoce como Núcleo Lenticular.

En etapas avanzadas de la Enfermedad de Huntington se observa dilatación de los cuernos frontales de los ventrículos laterales y los característicos ventrículos en vagón (4) (atrofia de la cabeza del núcleo caudado). También se observa una retracción de las dendritas, predominantemente en la corteza cerebra (l,4). Mientras que la atrofia en los Ganglios Basales explica los trastornos de movimiento, la lesión en la corteza cerebral tiende a explicar los problemas psiquiátricos, incluida la demencia .progresiva asociada a los cambios de personalidad(5).

Figura #3

Impacto de HD (arriba) en los Ganglios Basales vrs cerebro normal (abajo)
Tomado de Folding@home
http://folding.stanford.edu/English/FAQ-Diseases

El resto de los Ganglios Basales (Claustrum (2), Núcleo Amigdalino, Núcleo Subtalámico, Sustancia Negra y Roja) no parecieran estar afectado por la Enfermedad de Huntington, sin embargo sí están relacionadas con otras patologías donde se observan trastornos de movimiento, tales como el parkinsonismo(1).

Fisiopatología

Como se mencionó anteriormente, la expansión de trinucleótidos CAG conduce a la aparición de la proteína htt mutada con una capacidad anormal de agregación que es directamente proporcional al número de repeticiones(4). La presencia de esta proteína mutada altera las dendritas y posteriormente produce la muerte neuronal por apoptosis(4). Hay evidencia de disfunción neuronal inicialmente en el Cuerpo Estriado. En etapas avanzadas de la enfermedad se observa atrofia, especialmente en el Putamen(4).

Figura #4
Gliosis en el Cuerpo Estriado, paciente con HD (izq) vrs. normal (der)
Tomado de Neuropathology
http://neuropathology.neoucom.edu/chapter9/chapter9eHD.html

Las lesiones también están patológicamente caracterizadas por la proliferación de astrocitos en el sistema nervioso central (gliosis). Algunos autores mencionan específicamente el proceso de astrocitosis reactiva(4). Los astrocitos son las células más grandes de la neuroglía (1) (células de apoyo del SNC). Se piensa que estas células están relacionadas con la cicatrización del tejido dañado(1).

Síntomas Físicos y Psicológicos

En la Enfermedad de Huntington, los trastornos cognitivos y psiquiátricos tienden a aparecer meses o años antes de los motores(4,5). Existen estudios que han analizado la posibilidad de detectar el déficit neuropiscológico cuando el paciente aún es presintomático(5), sin embargo es difícil realizar un diagnóstico apropiado solamente con pruebas psicológicas.

El marco de los trastornos cognitivos y psiquiátricos es variable (4,5), y comprende desde sutiles modificaciones en la personalidad hasta trastornos psicóticos(4). La revisión bibliográfica menciona los siguientes signos:

- Depresión (4,8)
- Irritabilidad (4,8)
- Disminución de memoria (4,5,10)
- Pérdida de Autocrítica (4)
- Distractibilidad (3,4)
- Cambios afectivos (4,5)
- Ansiedad (4)
- Apatía (4)
- Agresividad (4)
- Insomnio (3,4)
- Alucinaciones (4)
- Tendencia al Suicidio (4)

La demencia es progresiva (4,5,8,11) y termina siendo global en etapas avanzadas (4,5) y está establecido que es de tipo subcortical (3,4,5). Este tipo está caracterizado por trastornos en el Sistema Activador Reticular Ascendente (3), que es el encargado de controlar los estados de despertamiento, alerta y atención(1) y tiene un papel central en el reconocimiento selectivo (1). Estas funciones explican la distractibilidad, el insomnio y en cierta medida los problemas cognitivos (1,3).

Estudios en este tipo de demencias indican que el paciente muestra dificultad para iniciar el proceso de atención y se distrae con facilidad(3). Las respuestas pueden ser acertadas pero requieren una gran cantidad de tiempo para producirlas (3).

Las manifestaciones físicas se caracterizan por hipercinesias coreicas (1,4,8,10). La corea es un trastorno del movimiento donde se observan sacudidas súbitas, rápidas, frecuentes e involuntarias (1,4,5,10), En el caso particular de HD, los movimientos son desordenados, arrítmicos, y desordenados(4) en las extremidades y el tronco. La revisión bibliográfica menciona los siguientes signos:

- Movimientos coreicos de los miembros (1,4,8,10)
- Giros de Cabeza (1,4)
- Protusión de lengua (4)
- Gesticulación facial (muecas) (1,4,10)
- Levantamiento de Hombros (4)

Las anormalidades motoras menores incluyen:

- Inquietud (4)
- Movimientos oculares (4)
- Nistagmo (4)
- Hiperreflexia (4)
- Disartria (4,5)
- Disfagia (4)
- Atetosis (4,11)
- Movimientos rápidos y excesivos de los dedos (4)

Diagnóstico y prodnóstico

El diagnóstico clínico se basa en la presencia de una historia familiar positiva y la comprobación de la transmisión de la enfermedad en forma hereditaria(4). La instalación de una incapacidad motora progresiva, trastornos mentales y pruebas de neuroimagen (4).

Figura #5

Resonancia magnetica paciente con HD (arriba) vrs. sujeto normal (abajo)
Tomado de scielo.br
http://www.scielo.br/img/revistas/bjmbr/v39n8/html/6233i01.htm

En algunos casos es posible detectar alteraciones sutiles a nivel cognitivo y motor (4), sin embargo, el diagnóstico definitivo solo se puede realizar mediante un examen genético (4).

Cuando la investigación genealógica es positiva, el diagnóstico diferencial debe plantearse con:

Corea de Sydenham: es benigna(1,4), no hay atrofia del núcleo caudado (4) y es causada por la fiebre reumática (1). Tiene evolución rápida.

Corea Vascular: se presenta a edades más tardias y no hay factor hereditario (4). No hay trastornos psiquiátricos acentuados(4). Tendencia a la mejoría espontánea (4).

Coreas Infecciosas: provocadas por sarampión, viruela, fiebre tifoidea. Tienen un inicio brusco y la evolución no es progresiva, frecuentemente localizada y con ausencia de alteraciones mentales (4).

Coreas Tumorales: No hay factor hereditario y trastornos mentales en las etapas iniciales (4). Su evolución es rápida y localizada (4).

Enfermedad de Wilson: Se presenta a edades más tempranas, no hay demencia, presencia de trastornos hepáticos (4).

Síndromes Coreicos secundarios a lesiones: Resultado de traumas o ingestión de fármacos, hipertiroidismo, infartos o encefalitis (4)

En las fases avanzadas, los pacientes pierden la capacidad física y mental para el cuidado personal. La marcha es dificultosa y hay problemas para deglutir (4). La muerte se produce pro complicaciones derivadas de la debilidad general (4), usualmente entre los 10 y 25 años de haber mostrado los primeros síntomas (4). Los pacientes no mueren de la Enfermedad Huntington, mueren con la enfermedad.

Tratamiento y Consejo Genético

El tratamiento actual de esta enfermedad se limita a aliviar algunas de las manifestaciones (4). No es posible retrasar la aparición ni la progresión de los síntomas (4). Usualmente se brinda apoyo al paciete y a sus familiares (4). Se busca la participación de médicos, psicólogos y terapeutas especialmente para ayudar a la compresión de los síntomas neuropsiquiátricos y para ofrecer una mejor calidad de vida para el paciente (4).

Algunos fármacos utilizados para tratar la demencia pueden ser de utilidad (4,7), sin embargo ninguno de ellos se considera realmente efectivo para el tratamiento eficaz de los trastornos psiquiátricos o motores.

Desde el punto de vista del Consejo Genético, actualmente es posible detectar los portadores de la enfermedad (4). Incluso en Costa Rica es posible realizar este tipo de exámenes (10). Aunque la aplicación de estas técnicas aún presenta ciertos problemas legales y éticos (4), tienen la ventaja que ayudan a aliviar la anticipación e incertidumbre, especialmente en personas que desean conocer si los hijos tienen riesgo de desarrollar la enfermedad (4).

El diagnóstico prenatal es muy controversial especialmente en países donde existe el aborto selectivo (4). Hay científicos que han encontrado casos en que ciertos miembros de la familia prefieren no saber su estado de portador (4).

En el estudio realizado en Costa Rica (10), a los participantes se les brindó apoyo continuo durante el proceso de decidir si se sometían o no al diagnóstico genético, si querían o no saber el resultado. Algunos de los casos positivos están siendo seguidos por neurólogos y psicólogos.

Trabajo Original

Esta investigación fue parte del Curso de Neuroanatomía en la Universidad Americana. hecho por Katherine Chacón, Monserrat Alvarado, Karla Camacho, Angelica Garita y Leo Meléndez.

Disposible en linea:
http://www.bluejaygallery.com/download/EnfermedadHuntington.pdf

Referencias

(1) Afifi, Adel. Bergman Ronald. 2006. Neuroanatomía Funcional. 2da. Edición. Editorial McGrawHill. Mexico. Cap 13.

(2) Crick, Francis. Kosh, Christof. 2005. What is the function of the claustrum?. Philosofical Transactions. (2005) 360, 1271–1279.

(3) Coello, Ramiro. García, Angel. Núnez, Maria Isabel. 1980. Un Caso de Demencia Subcortical Funcional. Revista Médica Hondur. Vol 48.

(4) Encinosa, Guianeya. 2001. Corea de Huntington. Revista Cubana de Genética Humana. Volumen 3, Número 1. `

(5) Gadea, Marlén. Espert, R. Chirivella, Javier. 1996. Detección Presintomática del déficit neuropsicológico en la Corea de Huntington: controversias. Psicología Conductual. Volúmen 4, número 3. 363-375.

(6) Jaramillo, Juan. 2003. Lo que el médico debe saber sobre los genes. Acta Médica Costarricense. Colegio de Médicos y Cirujanos. Volumen 45, número I.

(7) Jiménez, F. de Toledo, M. Puertas, I. Zurdo, B. Barcenilla, B. 2002. La olanzapina mejora el corea en pacientes con enfermedad de Huntingon. Revista de Neurología. 35(6). 524-525.

(8) Royuela, A. Gil, A. Macías, 2003. J. A case of obsessive symptoms in Huntington’s disease. Actas Esp Psiquiatr. 2003, 31(6). 367-370.

(9) Tortora, Gerald. Derrickson, Bryan. 2006. Principios de Anatomía y Fisiología. 11ª. Edición. Editorial Médica Panamericana. México DF. México. Cap 14.

(10) Vásquez, Melissa. Morales, Fernando. Fernández, Hubert. Del Valle, Gerardo. Fornaguera, Jaime. Cuenca, Patricia. 2007. Diagnóstico Molecular de la enfermedad de Huntington en Costa Rica. Acta Médica Costarricense. Colegio de Médicos y Cirujanos. Volúmen 50, número I.

(11) Young, Paul. 2001. Neuroanatomía Clínica Funcional. Primera Edición. Editorial Masson. España. Cap 8.